Использование магнитной гипертермии для лечения рака мозга, особенно мультиформной глиобластомы — это новое слово в мировой нейроонкологии.
Гипертермическая терапия (ГТ) — это воздействие на область тела повышенных температур для достижения терапевтического эффекта.
Противоопухолевые свойства гипертермии давно изучаются американскими и немецкими специалистами.
За более чем столетнюю историю ГТ были разработаны различные методы локальной гипертермии, включая воздействие радиочастот, ультразвука, микроволнового излучения, лазерных и магнитных наночастиц (МНЧ).
Использование МНЧ для локального повышения температуры известно как магнитно-гипертермическая терапия (МГТ), или магнитная гипертермия. Этот метод впервые был испытан для лечения рака в 1957 году.
Однако, несмотря на более поздние достижения, МГТ до сих пор не стала частью стандартного лечения рака мозга или других солидных опухолей.
Определенные проблемы, среди которых точная термометрия в массе опухоли и точное нагревание, препятствуют ее широкому применению в качестве стандартного лечения.
Несмотря на существующие ограничения, гипертермия привлекательна в плане лечения мультиформной глиобластомы (ГБМ), наиболее частого и агрессивного первичного рака мозга у взрослых, который плохо поддается традиционной терапии.
В этой статье мы обсудим применение магнитной гипертермии для лечения глиобластомы, терапевтическую эффективность, технические аспекты, а также основные экспериментальные данные и клинические результаты.
Что такое глиобластома?
Мультиформная глиобластома — это разрушительная разновидность рака мозга, которая признана наиболее опасной и трудноизлечимой в соответствии со статистикой Всемирной организацией здравоохранения.
На долю этого заболевания приходится 12-15% всех новообразований головного мозга, с заболеваемостью 2-3 случая на 100 тысяч.
Стандартное лечение глиобластомы начинается с максимальной хирургической резекции опухоли, продолжаясь комбинацией лучевой терапии плюс химиотерапии цитостатиками с последующим переходом на химиотерапию до момента рецидива.
Опухоль почти всегда рецидивирует локально из-за инфильтрации раковых клеток, которые находятся вне опухолевой массы. Клетки «скрыты» за пределами опухоли, визуализируемой во время магнитно-резонансной томографии (МРТ). Их почти невозможно удалить, поскольку они расположены среди здоровых клеток.
Медианная выживаемость после хирургической резекции с последующим облучением и химиотерапией (темозоломид) составляет 14,6 месяца, а медианная выживаемость пациентов без прогрессирования болезни — всего 6,9 месяца. 2-летняя и 5-летняя выживаемость составляют 26,5% и 9,8% соответственно.
Известно, что инфильтрирующие раковые клетки устойчивы как к химиотерапии, так и к лучевой терапии. Поэтому рецидивирующая глиобластома маловосприимчива к лечению. Медиана выживаемости после первого рецидива опухоли составляет 6 месяцев.
Из-за инфильтративного характера ГБМ и отсутствия долговременных и эффективных методов лечения в настоящее время срочно необходимы новые подходы к терапии.
В последнее время в целях достижения максимально безопасной резекции опухоли при хирургическом лечении пациентов с глиобластомой предложена хирургическая операция с флуоресценцией с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA).
5-ALA — первый в мире флуоресцентный агент, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для улучшения визуализации злокачественной ткани во время операции по поводу ГБМ.
Что такое гипертермическая терапия?
Гипертермическая терапия определяется как метод лечения, при котором температура в локальной области тела увеличивается для достижения терапевтического эффекта.
Целью ГТ при лечении рака является достижение минимальной эффективной температуры для более чем 90% облучаемого участка ткани. Общая доставляемая энергия измеряется с помощью общепринятого показателя, для которого продолжительность воздействия соотносится с базовой эффективной температурой 43°C (CEM43).
Во время локальной гипертермии температура ядра тела не увеличивается в той же степени, что и температура в нагреваемой ткани — в отличие от системной гипертермии и лихорадки.
Повышение локальной температуры до значений между 40 и 44°C является достаточным для негативного воздействия на рост раковых клеток. Комбинирование гипертермии с лучевой и химиотерапией достаточно хорошо описано в медицинской литературе.
Сообщалось, что умеренная гипертермия (45°C) вызывает апоптоз (гибель клеток) в клеточной линии глиобластомы человека, а также в модели глиомы у мышей.
Кроме того, in vitro продемонстрировано, что температурно-зависимая индукция апоптоза возникает, когда множественные клеточные линии глиомы подвергались воздействию ряда факторов выраженной гипертермии (43–47°C).
Белки теплового шока (HSP) играют жизненно важную роль в устойчивости раковых клеток к гипертермической терапии. Здоровые и раковые клеточные белки теплового шока участвуют в клеточном ответе на повреждение ДНК при лучевой терапии.
HSP27, 70, 72 и 90 идентифицированы как ключевые белки, которые конститутивно сверхэкспрессируются в клетках рака мозга и других злокачественных опухолях.
Новые иммунотерапевтические агенты (вакцины) используют сверхэкспрессию HSP, активируя иммунную систему для специфического воздействия на раковые клетки.
Важно отметить, что гипертермия — это потенциальный хемосенсибилизатор, увеличивающий чувствительность раковых клеток к химиотерапии.
Существует несколько возможных механизмов ГТ-индуцированной хемосенсибилизации:
• Кратковременное нарушение гематоэнцефалического барьера
• Усиление кровотока, которое сопровождает условия гипертермии
• Вмешательство в механизмы клеточной репарации ДНК
• Вызванное теплом повреждение АТФ-связывающих молекул.
Известно, что гипертермия при раке мозга вызывает изменения метаболизма лекарств в опухолевых клетках и нарушение способности поддерживать апоптотические механизмы.
ГТ также играет важную роль в радиосенсибилизации, воздействуя на этап восстановления эксцизии после индуцированного облучением повреждения ДНК, подавляя сигнальный путь протеинкиназы В (AKT) и препятствуя взаимодействию между поврежденной ДНК и клеточными механизмами репарации.
Клетки, которые обычно устойчивы к лучевой терапии, такие как гипоксические клетки или клетки с плато-фазой, являются более восприимчивыми к гипертермической терапии.
Локальная гипертермия, по-видимому, более эффективна для лечения глиобластомы благодаря фокусировке на опухоли. Данный подход также отличается меньшим риском побочных эффектов по сравнению с системной гипертермией.
Принципы магнитной гипертермии рака мозга
Магнитно-гипертермическая терапия (МГТ) впервые была использована в 1957 году для лечения рака, метастазирующего в лимфатические узлы.
Она основывалась на принципах локальной гипертермии при воздействии переменного магнитного поля (ПеМП) на микроскопические магнитные частицы для генерации тепла.
При магнитной гипертермии тепло вырабатывается после локального осаждения частиц и последующего применения внешнего переменного магнитного поля из источника, который расположен за пределами тела пациента.
В общем, любые магнитные материалы могут генерировать тепло, когда они подвергаются воздействию ПеМП. Теплопроизводительность зависит от свойств магнитного материала и параметров магнитного поля. Магнитные наночастицы также могут генерировать значительное количество тепла под воздействием ПеМП.
Для магнитных наноструктурированных материалов эффективность нагревания основана на более сложной взаимосвязи между собственными нестационарными процессами релаксации магнитных моментов наночастиц и параметрами осциллирущего поля.
Со времен ее появления магнитная гипертермия использовалась для лечения многих видов рака, включая опухоли легких, молочной железы, предстательной железы, головного мозга, позвоночника, головы и шеи, поджелудочной железы и печени.
Самые ранние результаты применения МГТ в модели глиомы у животных были опубликованы в 1997 году. В этом исследовании авторы имплантировали крысам клетки опухоли, после чего подвергали двум-трем 60-минутным сеансам магнитной терапии с интервалом 12 часов. У большинства животных глиома полностью регрессировала.
В Европейском Союзе МГТ была одобрена в 2012 году в качестве адъювантной терапии рецидивирующей мультиформной глиобластомы в сочетании с лучевой терапией.
Иллюстрация: МГТ злокачественной опухоли головного мозга.
После доставки магнитных наночастиц к пораженному участку голова пациента помещается в генераторе переменного магнитного поля.
Тепло генерируется МНП (маленькие сферы) в основном за счет потерь от магнитного гистерезиса. Доставка наночастиц с усиленной конвекцией ведет к достижению высокой концентрации последних внутри и вокруг опухоли.
Поглощение МНП опухолевыми клетками (крупные структуры с темным центром) и макрофагами (не отображены на иллюстрации) приводит к значительному усилению ответа клеток на тепло.
Нагревание магнитных наночастиц и тепловое моделирование
Эффективность магнитной гипертермии зависит от доставки соответствующей тепловой дозы. Самая низкая тепловая доза, которая доставляется в опухолевую область, определяет общий ответ на лечение. При низкой мощности локализованное распределение магнитных наночастиц дает более выраженный противоопухолевый эффект по сравнению с равномерным распределением в тканях организма.
Обратная зависимость между распределением магнитных наночастиц и противоопухолевым эффектом МГТ имеет место при использовании высокой мощности.
Для любых наночастиц тепловое моделирование имеет решающее значение для понимания эффективности нагрева на клеточном уровне. Для прогнозирования температурных профилей во время локальной гипертермии может использоваться уравнение переноса бионагрева Пеннеса (BHTE).
Несмотря на разработку более точных моделей прогнозирования, BHTE все еще может применяться практически в каждом случае теплового моделирования.
В этом уравнении напряженность магнитного поля, частота, фоновая температура, предполагаемая средняя перфузия, концентрация МНЧ и распределение в ткани-мишени дают энергетический коэффициент, который затем используется для оценки поглощения мощности и распределения температуры в опухолевой ткани.
В ходе клинического применения магнитной гипертермии для лечения рака должны обеспечиваться высокие стандарты безопасности путем компьютерного планирования.
В наши дни ведущие западные клиники, практикующие МГТ, используют специальное программное обеспечение для наложения данных МРТ до введения магнитных наночастиц на результаты компьютерной томографии после введения частиц с целью точного определения распределения в тканях головного мозга.
Затем программное обеспечение позволяет рассчитать ожидаемое распределение тепла в мозге при различных амплитудах магнитного поля.
В ходе недавнего исследования Stigliano и соавторы изучали электромагнитные и тепловые модели, чтобы предсказать распределение тепловой энергии в опухоли во время терапии.
Их работы показали, что на эффективность МГТ влияют следующие факторы:
• Плотность опухолевой ткани
• Удельная теплоемкость и теплопроводность
• Скорость метаболического тепловыделения.
Точное планирование позволит создать диаграмму температуры-расстояния, которая может обеспечить лучшую визуализацию температурного градиента, присутствующего в области опухоли, по сравнению с устаревшей одноточечной термометрией.
Тепловое моделирование, которое согласуется с измерениями физической температуры, может дополнять очаговый температурный мониторинг.
К сожалению, до совершенного планирования МГТ пока что далеко.
Ограничение в создании надежной температурной модели заключается в том, что термодозиметрия также зависит от изменений физиологии ткани.
Поэтому сегодня широко применяется МР-термометрия в режиме реального времени, которая не требует предварительного составления точных моделей теплопередачи или точного знания локальных концентраций наночастиц в мозге.
Введение наночастиц для магнитной гипертермии
Обычные способы доставки магнитных наночастиц для МГТ включают системное введение или прямую внутриопухолевую инъекцию. Системного введения при лечении глиобластомы избегают из-за невозможности преодолеть гематоэнцефалический барьер.
В здоровом мозге ГЭБ выполняет нормальную функцию, поддерживая гомеостатическую среду нейронов. Этот высокоселективный барьер предотвращает воздействие на ткани мозга многих потенциально вредных соединений. Селективность ГЭБ может изменяться при патологических состояниях, таких как инсульт, эпилепсия и опухоли.
Высокоагрессивные опухоли, такие как мультиформная глиобластома, имеют высокие метаболические потребности, которые создают гипоксические участки внутри опухоли и приводят к аномальному ангиогенезу. Эти аномальные сосуды составляют гематоэнцефалический опухолевый барьер (ГЭОБ).
Хотя ГЭОБ является более проницаемым, чем нормальный ГЭБ, он все же очень избирателен, что делает его недоступным для многих химиотерапевтических агентов.
Проницаемость сосудов, которые питают опухоль головного мозга, можно увеличить при воздействии лучевой терапии. На этом основана комбинированная химиолучевая терапия глиобластомы, которая давно используется в клинической практике.
Правда, изменение проницаемости ГЭБ и ГЭОБ носит обратимый характер, поэтому состояние сосудов возвращается к норме вскоре после прекращения облучения.
Прямое внутриопухолевое введение МНЧ при глиобластоме является предпочтительным из-за активного накопления наночастиц в опухолевой ткани, которое требуется для достаточного выделения тепла и достижения эффективности гипертермической терапии.
В одном исследовании II фазы магнитной гипертермии у пациентов с рецидивирующей глиобластомой МНЧ стереотаксически вводили непосредственно в опухоли. Но опасения возможной утечки наночастиц поставили под сомнение прямую доставку.
Доставка с конвекционным усилением (CED) — это локальный метод доставки, который имеет множество преимуществ в контексте лечения глиобластомы.
Метод CED, который был впервые предложен Bobo и соавторами, позволяет непосредственно доставлять терапевтические частицы в конкретную внутричерепную область.
CED обычно выполняют путем имплантации одного или нескольких катетеров в паренхиму головного мозга для инфузии наночастиц под давлением при постоянной заданной скорости потока, контролируемой внешним насосом. Эта технология позволяет достигать внутричерепных опухолей, независимо от их локализации.
CED успешно обходит гематоэнцефалический барьер и приводит к локальному накоплению терапевтического средства в паренхиме головного мозга, избегая системного воздействия и минимизируя токсические эффекты терапии.
Однако гетерогенная природа мультиформной глиобластомы усложняет равномерную доставку терапевтических средств, поскольку некоторые участки опухоли могут метаболизировать препарат с большей скоростью по сравнению с другими.
В некоторых случаях может произойти утечка (рефлюкс) препарата. Это противоречит принципам CED: если впоследствии предпринять попытку увеличения объема инфузии, увеличение объема распределения не наблюдается.
Магнитные наночастицы стали идеальным объектом для применения в CED. Их небольшой размер обеспечивает оптимальное распределение в заданной области головного мозга. Путем МР-сканирования в реальном времени можно с высокой точностью контролировать и регулировать доставку МНЧ в случае отклонения катетера или утечки.
Магнитную гипертермию обычно выполняют с железооксидными наночастицами (IONP), которые отличаются высокой теплопроизводительностью. Примерами IONP могут служить магнетит и его окисленный аналог маггемит.
В ходе многочисленных экспериментов in vivo частицы маггемита успешно доставляли непосредственно в мозг грызунов методом CED, причем эти частицы можно визуализировать при помощи МРТ даже через несколько методов после введения. Лечение глиобластомы этими частицами было эффективно и у грызунов, и у собак.
Побочные эффекты магнитной гипертермии рака мозга
Побочные эффекты гипертермической терапии на основе магнитных наночастиц определяется, в первую очередь, токсичностью самих частиц.
Токсичность МНЧ зависит от множества факторов, включая концентрацию, химический состав и физические свойства, такие как размер, форма и покрытие поверхности.
Побочные эффекты магнитной гипертермии очень индивидуальны и недостаточно изучены. Разные ткани метаболизируют МНЧ с разной скоростью, поэтому токсические явления могут существенно отличаться по тяжести и срокам возникновения.
Более низкая скорость метаболизма в конкретной ткани может привести к оседанию магнитных наночастиц и накоплению их в более высокой эффективной концентрации, приводя к значительному усилению токсичности.
По данным исследований, МНЧ из золота, кобальта, никеля, кадмия, цинка и серебра, являются более токсичными, чем оксид железа и титан. Размер и форма также важны, поскольку более крупные молекулы могут агрегировать, коагулировать и вызывать дополнительные побочные эффекты.
Поверхностные покрытия частиц, в том числе из декстрана, способны предотвращать коагуляцию и снижать вероятность осложнений магнитной терапии рака мозга.
Во многих исследованиях МНЧ использовались в качестве контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии, поэтому их безопасность хорошо известна.
В частности, обработка in vitro гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток оксидом железа в концентрации 100 мкг/мл (контрастное вещество SPION MRI) никак не повлияло на жизнеспособность или способность клеток к дифференцировке.
В другом исследовании не доказано, что кардиомиоциты, полученные из эмбриональных стволовых клеток человека, меченных оксидом железа в концентрации 50 мкг/мл, демонстрируют какие-либо отклонения или снижение жизнеспособности клеток по сравнению с контрольными стволовыми клетками.
Кроме того, при изучении глиомы U87 на крысах не обнаружено никаких признаков токсичности у животных после системного введения 5 или 25 мкг ферумокстрана-10 (контрастных частиц SPION MRI, покрытых декстраном).
Внутричерепная доставка с конвекционным усилением оказалась безопасной для лабораторных грызунов с глиобластомой в кратко- и долгосрочной перспективе.
В некоторых исследованиях на людях сообщалось о существенных побочных эффектах.
В обзоре 37 клинических исследований феррумокстрана-10 фазы I-III (всего 1777 участников) наиболее частыми легкими побочными эффектами после внутривенного введения МНЧ были боль в спине, зуд, головная боль и крапивница.
В семи случаях наблюдались тяжелые побочные эффекты, такие как анафилактический шок, боль в груди, одышка, кожная сыпь, снижение насыщения крови кислородом и гипотония.
Магнитные наночастицы для лечения рака мозга могут вызывать:
• Одышка
• Потливость
• Тахикардия
• Легкие головные боли
• Кожные аллергические реакции
• Кратковременные колебания артериального давления
• Ухудшение существующего гемипареза
• Судороги и др.
Из-за ограниченных данных о токсичности МНЧ у людей необходимы дополнительные исследования для определения профиля побочных эффектов при их доставке в мозг.
Безопасность переменного магнитного поля
Хотя клиническое использование генераторов переменного магнитного пола в основном считается безопасным, верхние пределы, которые могут безопасно переноситься людьми, точно не определены.
Так называемый критерий Брезовича относится к произвольным ограничениям, которые изначально были созданы для минимизации любого потенциального вреда от применения переменного магнитного поля у человека.
Совсем недавно была выдвинута гипотеза о новом верхнем пределе воздействия магнитных полей, который на порядок выше критерия Брезовича. Однако для изучения обоих критериев использовались только здоровые добровольцы.
Эти пределы зависят от конкретных параметров магнитного поля (например, частоты и амплитуды поля) и свойств ткани (например, проводимости и установленного объема).
Точная оценка клинической переносимости в условиях лечения рака мозга все еще исследуется, и эти работы далеки от завершения.
В настоящее время большинство аппликаторов для магнитной гипертермии, одобренных в США или Европе для применения в онкологии, генерируют переменные магнитные поля с диапазоном частот 0,05–1,2 МГц и диапазоном напряженности 0–5 кА/м.
Однако в клинических испытаниях МГТ при лечении пациентов с глиобластомой многократно использовались поля с напряженностью 18 кА/м и частотой 100 кГц.
Генераторы магнитного поля для гипертермической терапии
Для магнитно-гипертермической терапии требуется достаточно мощный внешний генератор переменного магнитного поля. Общей особенностью генераторов ПеМП, разработанных для гипертермического лечения рака, является наличие соленоидной катушки.
Когда голова пациента помещается внутрь катушки, она подвергается воздействию однородного магнитного поля, параметрами которого управляет оператор.
Американские, японские, немецкие, французские и испанские компании разрабатывают собственные генераторы магнитных полей для клинического применения. Среди известных производителей — компания Nanoscale Biomagnetics (Сарагоса, Испания) и Magforce Nanotechnologies AG (Берлин, Германия).
Одним из ограничений простых соленоидных катушек является возможность обеспечивать однородного поле в небольшом пространстве, а также асимметричное распределение поля.
Сегодня ведутся работы над более совершенными генераторами магнитного поля, обладающими более высокой однородностью однородного поля в интересующем объеме. Усовершенствованные катушки имеют широкие плоские витки, магнитные концентраторы на обоих концах и более широкие выводы для снижения потерь мощности и напряжения.
В Европе для гипертермии рака мозга и термоабляции была одобрена современная система MFH 300F NanoActivator производства MagForce Nanotechnologies AG. Область воздействия внутри катушки имеет диаметр 20 см, напряженность поля достигает 18 кА/м, а частота генерируемого магнитного поля — до 100 кГц.
Прототип этой машины продемонстрировал скорости поглощения энергии, достаточные для гипертермии и термоабляции. Генератор применяют в сочетании с фирменным программным обеспечением для моделирования температуры для планирования лечения NanoPlan®.
Распределение введенных наночастиц оценивается с помощью компьютерной томографии в режиме реального времени. Компьютер генерирует трехмерное изображение, где показана и опухоль, и отложения МНЧ внутри тканей, и термометрический катетер.
Система использует уравнение BHTE для оценки распределения температуры в области опухоли для данной напряженности переменного магнитного поля. Изменение параметров поля позволяет врачам моделировать различные планы гипертермии для достижения оптимального терапевтического результата.
Магнитная гипертермия рака мозга сегодня остается по большей части экспериментальной технологией, которая доступна пациентам только в ведущих университетских медицинских центрах Германии, Испании, Франции, Соединенных Штатов и ряда других стран.
Европейское общество гипертермической онкологии (ESHO) уже опубликовало рекомендации по обеспечению качества ГТ, поэтому в Европе метод становится вполне признанным и официальным стандартом лечения рака наряду с той же радиотерапией.
Руководства ESHO включают подробные инструкции по документированию характеристик аппликатора для обеспечения воспроизводимых процедур одинаково высокого качества.
Эффективность магнитной гипертермии в лечении глиобластомы
За последние годы в мире было проведено несколько небольших клинических испытаний с использованием МГТ для лечения рака мозга, в особенности мультиформной глиобластомы.
Большинство из них демонстрируют многообещающие результаты.
В одном испытании I фазы с участием 14 пациентов с диагнозом первичной или рецидивирующей глиобластомы участники проходили лучевую терапию с адъювантной МГТ. Исследователи вводили суперпарамагнитные IONP с аминосилановым покрытием в концентрации 112 мг/мл в нерезецированные опухоли под стереотаксическим контролем.
Средний объем препарата составлял 3 мл, что соответствовало 0,2 мл МНЧ на миллилитр объема опухоли. Процедуру выполняли два раза в неделю в течение 60 минут, в среднем по шесть сеансов. Для нагревания частиц прикладывали переменное магнитное поле напряженностью 2,5-18 кА/м и частотой 100 кГц.
Термометрический катетер с закрытым концом после введения частиц помещали в область опухоли. Средняя достигнутая внутриопухолевая температура составила 44,6°С.
Сеансы лучевой терапии проводили до суммарной дозы 30 Гр, фракциями по 2 Гр.
В ходе испытания была продемонстрирована безопасность лечения без серьезных побочных эффектов или неврологических нарушений. Комбинация радиотерапии и гипертермии в ходе лечения позволила достичь локального контроля опухоли.
Анализ тканей показал, что основная масса магнитных наночастиц была агрегирована в некротизированную ткань опухоли с многочисленными макрофагами, ответственными за фагоцитоз частиц, присутствующих на границах агрегатов.
Было высказано предположение, что интернализация МНЧ макрофагами может быть стимулирована именно воздействием высокой температуры. Из этих результатов авторы сделали вывод, что макрофаги играют важную роль в клиренсе наночастиц.
Побочных эффектов, связанных с введением наночастиц, не зарегистрировано.
В более масштабном испытании фазы II, в котором участвовало 59 пациентов с рецидивирующей глиобластомой, радиотерапия в сочетании с гипертермией приводили к значительному увеличению общей выживаемости по сравнению с контрольной группой.
IONP вводили непосредственно в опухоль под стереотаксическим контролем в концентрации 112 мг/мл со средним объемом 4,5 мл, соответствующим средней концентрации 0,28 мл МНЧ на миллилитр объема опухоли.
Параметры магнитного пола и план лечения были идентичны тем, которые применялись в испытании фазы I, а средняя внутриопухолевая температура достигала 51,2°C.
Долгосрочных побочных эффектов не наблюдалось, за исключением временного ухудшения уже существующего гемипареза примерно у 20% пациентов.
Основные параметры метаболизма железа были проанализированы до и после доставки магнитных наночастиц. Не было обнаружено никаких доказательств того, что введенное железо высвобождается из опухолевой массы или метаболизируется в печени.
В Европе на основании результатов данного исследования был одобрен препарат для гипертермической терапии NanoTherm® AS1, который сегодня используется в лечении рецидивирующей глиобластомы.
У одного пациента, которому была проведена хирургическая резекция рецидивирующей опухоли, через 14 недель после получения шести сеансов МГТ с NanoTherm® и сопутствующей радиотерапии появились новые клинические симптомы.
При компьютерной томографии головного мозга выявлено поражение резекционной полости с обширным окружающим отеком, свидетельствующим об абсцессе. Последующая операция была выполнена для удаления очага, а гистопатология показала обширный некроз и значительное количество МНЧ, без каких-либо признаков рецидива опухоли.
Отрицательные результаты микробиологических анализов и выявление иммунных клеток натолкнули на выводы, что МГТ способна привести к сильному воспалительному ответу в резекционной полости с рентгенологическими признаками, напоминающими абсцесс.
Ограничения и перспективы магнитной гипертермии
Сообщалось о нескольких недостатках использования МГТ для лечения глиобластомы.
Одним из недостатков является необходимость удаления зубных пломб, имплантатов и коронок, а также других металлических материалов в пределах 40 см от зоны обработки.
Имплантация кардиостимуляторов и дефибрилляторов также является абсолютным противопоказанием из-за электромагнитных помех, вызванных ПеМП.
Другим недостатком является невозможность контролировать реакцию опухоли на лечение с помощью МРТ из-за артефактов, генерируемых высокой концентрацией магнитных частиц.
Вместо МРТ можно использовать позитронно-эмиссионную томографию с фторэтилтирозином (FET-PET/CT) и однофотонно-эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), позволяющую отслеживать развитие и рецидивы опухоли у этих пациентов.
Тем не менее, МРТ все еще позволяет обнаруживать новые опухолевые очаги либо за пределами областей депонирования МНЧ, либо в контралатеральном полушарии мозга.
Кроме того, стереотаксическая инъекция может быть не лучшим вариантом доставки для МНЧ из-за неофициальных сообщений об утечке частиц или неадекватного распределения последних внутри и вокруг области опухоли.
Несмотря на все вышеперечисленные недостатки, потенциальные преимущества МГТ, наблюдаемые в ограниченном количестве клинических испытаний, указывают на то, что гипертермия может оказать большее влияние на будущее лечения рака мозга.
Для оптимального применения МГТ при глиобластоме остаются некоторые препятствия, такие как точное нагревание опухоли и адекватный контроль температуры тканей.
Если же не обеспечить поддержание оптимального температурного режима, экстремальное перегревание может привести к повреждению окружающей здоровой ткани, а недостаточный нагрев опухоли может обернуться последующим рецидивом заболевания.
Одноточечная термометрия затрудняет количественную оценку среднего повышения температуры всей массы опухоли, особенно при очень крупных опухолях, поскольку изменение их температуры может быть неоднородным.
Многоточечной термометрии сегодня препятствует высокое пространственное разрешение, необходимое для точного теплового моделирования.
Кровеносные сосуды в области опухоли дополнительно усложняют тепловое моделирование, поскольку обуславливают неравномерное охлаждение. Еще одним препятствием может быть наличие градиента температуры на границе ПеМП, связанного с теплопроводностью.
Некоторые европейские исследователи надеются преодолеть эти препятствия с помощью коротких сеансов магнитной гипертермии с более высокой температурой.
Однако даже при правильной доставке МНЧ, жидкая природа инфузата наряду с небольшим размером частиц оставляет возможность перераспределения МНЧ после процедуры.
Точное нацеливание и распределение магнитных наночастиц внутри опухоли чрезвычайно важно для минимизации любых побочных эффектов, которые могут возникнуть в результате нагревания жизненно важных областей в головном мозге.
Система управления с обратной связью по температуре, которая регулирует параметры магнитного поля в режиме реального времени, поможет преодолеть эти препятствия.
Также необходимо совершенствовать генераторы магнитного поля, чтобы этот интересный инновационный метод действительно превратился в эффективный, безопасный, доступный и общепризнанный стандарт лечения рака мозга и других солидных опухолей.
Видео: метод разрушения раковых клеток под воздействием магнитных наночастиц
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик