Внедрение магнитной гипертермии для исцеления рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека), в особенности мультиформной глиобластомы — это новое слово в мировой нейроонкологии.
Гипертермическая терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) (ГТ) — это действие на область тела завышенных температур для заслуги терапевтического эффекта.
Противоопухолевые характеристики гипертермии издавна изучаются южноамериканскими и германскими спецами.
За наиболее чем столетнюю историю ГТ были разработаны разные способы локальной гипертермии, включая действие радиочастот, ультразвука, микроволнового излучения, лазерных и магнитных микрочастиц (МНЧ).
Внедрение МНЧ для локального увеличения температуры понятно как магнитно-гипертермическая терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) (МГТ), либо магнитная гипертермия. Этот способ в первый раз был испытан для исцеления рака в 1957 году.
Но, невзирая на наиболее поздние заслуги, МГТ до сего времени не стала частью обычного исцеления рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) либо остальных приличных опухолей.
Определенные препядствия, посреди которых четкая термометрия в массе опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) и четкое нагревание, препятствуют ее широкому применению в качестве обычного исцеления.
Невзирая на имеющиеся ограничения, гипертермия презентабельна в плане исцеления мультиформной глиобластомы (ГБМ), более нередкого и брутального первичного рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) у взрослых, который плохо поддается классической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).
В данной для нас статье мы обсудим применение магнитной гипертермии для исцеления глиобластомы, терапевтическую эффективность, технические нюансы, также главные экспериментальные данные и клинические результаты.
Что такое глиобластома?
Мультиформная глиобластома — это разрушительная разновидность рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека), которая признана более небезопасной и трудноизлечимой в согласовании со статистикой Глобальной организацией здравоохранения.
На долю этого заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) приходится 12-15% всех новообразований мозга, с заболеваемостью 2-3 варианта на 100 тыщ.
Обычное исцеление глиобластомы начинается с наибольшей хирургической резекции опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), продолжаясь композицией лучевой терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) плюс химиотерапии цитостатиками с следующим переходом на химиотерапию до момента рецидива.
Опухоль (патологический процесс, представленный новообразованной тканью) практически постоянно рецидивирует локально из-за инфильтрации раковых клеток, которые находятся вне опухолевой массы. Клеточки «укрыты» за пределами опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), визуализируемой во время магнитно-резонансной томографии (Томография др.-греч. — сечение — получение послойного изображения внутренней структуры объекта) (МРТ (Магнитно-резонансная томография — томографический метод исследования внутренних органов и тканей с использованием физического явления ядерного магнитного резонанса)). Их практически нереально удалить, так как они размещены посреди здоровых клеток.
Медианная выживаемость опосля хирургической резекции с следующим облучением и химиотерапией (темозоломид) составляет 14,6 месяца, а медианная выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания — всего 6,9 месяца. 2-летняя и 5-летняя выживаемость составляют 26,5% и 9,8% соответственно.
Понятно, что инфильтрирующие раковые клеточки устойчивы как к химиотерапии, так и к лучевой терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания). Потому рецидивирующая глиобластома маловосприимчива к исцелению. Медиана выживаемости опосля первого рецидива опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) составляет 6 месяцев.
Из-за инфильтративного нрава ГБМ и отсутствия длительных и действенных способов исцеления в истинное время срочно нужны новейшие подходы к терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).
В крайнее время в целях заслуги очень неопасной резекции опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) при хирургическом лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) пациентов с глиобластомой предложена хирургическая операция с флуоресценцией с внедрением 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA).
5-ALA — 1-ый в мире флуоресцентный агент, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых товаров и медикаментов США (Соединённые Штаты Америки — государство в Северной Америке) для улучшения визуализации злокачественной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) во время операции по поводу ГБМ.
Что такое гипертермическая терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление)?
Гипертермическая терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) определяется как способ исцеления, при котором температура в локальной области тела возрастает для заслуги терапевтического эффекта.
Целью ГТ при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) рака является достижение малой действенной температуры для наиболее чем 90% облучаемого участка ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология). Общая доставляемая энергия измеряется при помощи принятого показателя, для которого длительность действия соотносится с базисной действенной температурой 43°C (CEM43).
Во время локальной гипертермии температура ядра тела не возрастает в той же степени, что и температура в нагреваемой ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) — в отличие от системной гипертермии и лихорадки.
Увеличение локальной температуры до значений меж 40 и 44°C является достаточным для негативного действия на рост раковых клеток. Комбинирование гипертермии с лучевой и химиотерапией довольно отлично описано в мед литературе.
Говорилось, что умеренная гипертермия (45°C) вызывает апоптоз (смерть клеток) в клеточной полосы глиобластомы человека, также в модели глиомы у мышей.
Не считая того, in vitro продемонстрировано, что температурно-зависимая индукция апоптоза возникает, когда множественные клеточные полосы глиомы подвергались действию ряда причин выраженной гипертермии (43–47°C).
Белки термического шока (HSP) играют актуально важную роль в стойкости раковых клеток к гипертермической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания). Здоровые и раковые клеточные белки термического шока участвуют в клеточном ответе на повреждение ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) при лучевой терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).
HSP27, 70, 72 и 90 идентифицированы как главные белки, которые конститутивно сверхэкспрессируются в клеточках рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) и остальных злокачественных опухолях.
Новейшие иммунотерапевтические агенты (вакцины) употребляют сверхэкспрессию HSP, активируя иммунную систему для специфичного действия на раковые клеточки.
Принципиально отметить, что гипертермия — это возможный хемосенсибилизатор, увеличивающий чувствительность раковых клеток к химиотерапии.
Существует несколько вероятных устройств ГТ-индуцированной хемосенсибилизации:
• Краткосрочное нарушение гематоэнцефалического барьера
• Усиление кровотока (тока внутренней среды организма), которое аккомпанирует условия гипертермии
• Вмешательство в механизмы клеточной репарации ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)
• Вызванное теплом повреждение АТФ-связывающих молекул.
Понятно, что гипертермия при раке мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) вызывает конфигурации метаболизма фармацевтических средств в опухолевых клеточках и нарушение возможности поддерживать апоптотические механизмы.
ГТ также играет важную роль в радиосенсибилизации, воздействуя на шаг восстановления эксцизии опосля индуцированного облучением повреждения ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), подавляя сигнальный путь протеинкиназы В (AKT) и препятствуя взаимодействию меж покоробленной ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) и клеточными механизмами репарации.
Клеточки, которые обычно устойчивы к лучевой терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания), такие как гипоксические клеточки либо клеточки с плато-фазой, являются наиболее восприимчивыми к гипертермической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).
Локальная гипертермия, по-видимому, наиболее эффективна для исцеления глиобластомы благодаря фокусировке на опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью). Данный подход также различается наименьшим риском побочных эффектов по сопоставлению с системной гипертермией.
Принципы магнитной гипертермии рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека)
Магнитно-гипертермическая терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) (МГТ) в первый раз была применена в 1957 году для исцеления рака, метастазирующего в лимфатические узлы.
Она основывалась на принципах локальной гипертермии при действии переменного магнитного поля (ПеМП) на микроскопичные магнитные частички для генерации тепла.
При магнитной гипертермии тепло вырабатывается опосля локального осаждения частиц и следующего внедрения наружного переменного магнитного поля из источника, который размещен за пределами тела пациента.
В общем, любые магнитные материалы могут генерировать тепло, когда они подвергаются действию ПеМП. Теплопроизводительность зависит от параметров магнитного материала и характеристик магнитного поля. Магнитные микрочастицы также могут генерировать существенное количество тепла под действием ПеМП.
Для магнитных наноструктурированных материалов эффективность нагревания базирована на наиболее сложной связи меж своими нестационарными действиями релаксации магнитных моментов микрочастиц и параметрами осциллирущего поля.
Со времен ее возникновения магнитная гипертермия использовалась для исцеления почти всех видов рака, включая опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) легких, молочной железы, предстательной железы, мозга, позвоночника, головы и шейки, поджелудочной железы и печени.
Самые ранешние результаты внедрения МГТ в модели глиомы у звериных были размещены в 1997 году. В этом исследовании создатели имплантировали крысам клеточки опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), опосля что подвергали двум-трем 60-минутным сеансам магнитной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) с интервалом 12 часов. У большинства звериных глиома стопроцентно регрессировала.
В Европейском Союзе МГТ была одобрена в 2012 году в качестве адъювантной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) рецидивирующей мультиформной глиобластомы в сочетании с лучевой терапией (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление).
Иллюстрация: МГТ злокачественной опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) мозга.
Опосля доставки магнитных микрочастиц к пораженному участку голова пациента помещается в генераторе переменного магнитного поля.
Тепло генерируется МНП (мелкие сферы) в главном за счет утрат от магнитного гистерезиса. Доставка микрочастиц с усиленной конвекцией ведет к достижению высочайшей концентрации крайних снутри и вокруг опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).
Поглощение МНП опухолевыми клеточками (большие структуры с темным центром) и макрофагами (не отображены на иллюстрации) приводит к значительному усилению ответа клеток на тепло.
Нагревание магнитных микрочастиц и термическое моделирование
Эффективность магнитной гипертермии зависит от доставки соответственной термический дозы. Самая низкая термическая доза, которая доставляется в опухолевую область, описывает общий ответ на исцеление. При низкой мощности локализованное распределение магнитных микрочастиц дает наиболее выраженный противоопухолевый эффект по сопоставлению с равномерным распределением в тканях организма.
Оборотная зависимость меж распределением магнитных микрочастиц и противоопухолевым эффектом МГТ имеет пространство при использовании высочайшей мощности.
Для всех микрочастиц термическое моделирование имеет решающее значение для осознания эффективности нагрева на клеточном уровне. Для прогнозирования температурных профилей во время локальной гипертермии может употребляться уравнение переноса бионагрева Пеннеса (BHTE).
Невзирая на разработку наиболее четких моделей прогнозирования, BHTE все еще может применяться фактически в любом случае термического моделирования.
В этом уравнении напряженность магнитного поля, частота, фоновая температура, предполагаемая средняя перфузия, концентрация МНЧ и распределение в ткани-мишени дают энергетический коэффициент, который потом употребляется для оценки поглощения мощности и распределения температуры в опухолевой ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология).
В процессе клинического внедрения магнитной гипертермии для исцеления рака должны обеспечиваться высочайшие эталоны сохранности методом компьютерного планирования.
В наши деньки ведущие западные поликлиники, практикующие МГТ, употребляют особое программное обеспечение для наложения данных МРТ (Магнитно-резонансная томография — томографический метод исследования внутренних органов и тканей с использованием физического явления ядерного магнитного резонанса) до введения магнитных микрочастиц на результаты компьютерной томографии (Томография др.-греч. — сечение — получение послойного изображения внутренней структуры объекта) опосля введения частиц с целью четкого определения распределения в тканях мозга.
Потом программное обеспечение дозволяет высчитать ожидаемое распределение тепла в мозге (Мозг — центральный отдел нервной системы человека и животных, расположенный в головном отделе тела) при разных амплитудах магнитного поля.
В процессе недавнешнего исследования Stigliano и соавторы изучали электромагнитные и термо модели, чтоб предсказать распределение термический энергии в опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) во время терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).
Их работы проявили, что на эффективность МГТ влияют последующие причины:
• Плотность опухолевой ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология)
• Удельная теплоемкость и теплопроводимость
• Скорость метаболического тепловыделения.
Четкое планирование дозволит сделать диаграмму температуры-расстояния, которая может обеспечить наилучшую визуализацию температурного градиента, присутствующего в области опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), по сопоставлению с устаревшей одноточечной термометрией.
Термическое моделирование, которое согласуется с измерениями физической температуры, может дополнять очаговый температурный мониторинг.
К огорчению, до совершенного планирования МГТ пока что далековато.
Ограничение в разработке надежной температурной модели состоит в том, что термодозиметрия также зависит от конфигураций физиологии (Физиология от греч. — природа и греч. — знание — наука о сущности живого) ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология).
Потому сейчас обширно применяется МР-термометрия в режиме настоящего времени, которая не просит подготовительного составления четких моделей теплопередачи либо четкого познания локальных концентраций микрочастиц в мозге (Мозг — центральный отдел нервной системы человека и животных, расположенный в головном отделе тела).
Введение микрочастиц для магнитной гипертермии
Обыденные методы доставки магнитных микрочастиц для МГТ включают системное введение либо прямую внутриопухолевую инъекцию. Системного введения при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) глиобластомы избегают из-за невозможности преодолеть гематоэнцефалический барьер.
В здоровом мозге (Мозг — центральный отдел нервной системы человека и животных, расположенный в головном отделе тела) ГЭБ делает нормальную функцию, поддерживая гомеостатическую среду нейронов. Этот высокоселективный барьер предутверждает действие на ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) почти всех потенциально вредных соединений. Селективность ГЭБ может изменяться при патологических состояниях, таковых как инфаркт, эпилепсия и опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).
Высокоагрессивные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), такие как мультиформная глиобластома, имеют высочайшие метаболические потребности, которые делают гипоксические участки снутри опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) и приводят к аномальному ангиогенезу. Эти аномальные сосуды составляют гематоэнцефалический опухолевый барьер (ГЭОБ).
Хотя ГЭОБ является наиболее проницаемым, чем обычный ГЭБ, он все таки весьма избирателен, что делает его труднодоступным для почти всех химиотерапевтических агентов.
Проницаемость сосудов, которые питают опухоль (патологический процесс, представленный новообразованной тканью) мозга, можно прирастить при действии лучевой терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания). На этом базирована комбинированная химиолучевая терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) глиобластомы, которая издавна употребляется в медицинской практике.
Правда, изменение проницаемости ГЭБ и ГЭОБ носит обратимый нрав, потому состояние сосудов ворачивается к норме скоро опосля прекращения облучения.
Прямое внутриопухолевое введение МНЧ при глиобластоме является желаемым из-за активного скопления микрочастиц в опухолевой ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология), которое требуется для достаточного выделения тепла и заслуги эффективности гипертермической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).
В одном исследовании II фазы магнитной гипертермии у пациентов с рецидивирующей глиобластомой МНЧ стереотаксически вводили конкретно в опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью). Но опаски вероятной утечки микрочастиц поставили под колебание прямую доставку.
Доставка с конвекционным усилением (CED) — это локальный способ доставки, который имеет огромное количество преимуществ в контексте исцеления глиобластомы.
Способ CED, который был в первый раз предложен Bobo и соавторами, дозволяет конкретно доставлять терапевтические частички в определенную внутричерепную область.
CED обычно делают методом имплантации 1-го либо нескольких катетеров в паренхиму мозга для инфузии микрочастиц под давлением при неизменной данной скорости потока, контролируемой наружным насосом. Эта разработка дозволяет достигать внутричерепных опухолей, независимо от их локализации.
CED удачно обходит гематоэнцефалический барьер и приводит к локальному скоплению терапевтического средства в паренхиме мозга, избегая системного действия и минимизируя токсические эффекты терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).
Но гетерогенная природа мультиформной глиобластомы усложняет равномерную доставку терапевтических средств, так как некие участки опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) могут метаболизировать продукт с большей скоростью по сопоставлению с иными.
В неких вариантах может произойти утечка (рефлюкс) продукта. Это противоречит принципам CED: если потом сделать попытку роста размера инфузии, повышение размера распределения не наблюдается.
Магнитные микрочастицы стали безупречным объектом для внедрения в CED. Их маленькой размер обеспечивает среднее распределение в данной области мозга. Методом МР-сканирования в настоящем времени можно с высочайшей точностью надзирать и регулировать доставку МНЧ в случае отличия катетера либо утечки.
Магнитную гипертермию обычно делают с железооксидными микрочастицами (IONP), которые различаются высочайшей теплопроизводительностью. Примерами IONP могут служить магнетит и его окисленный аналог маггемит.
В процессе бессчетных тестов in vivo частички маггемита удачно доставляли конкретно в мозг (центральный отдел нервной системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) грызунов способом CED, при этом эти частички можно визуализировать с помощью МРТ (Магнитно-резонансная томография — томографический метод исследования внутренних органов и тканей с использованием физического явления ядерного магнитного резонанса) даже через несколько способов опосля введения. Исцеление глиобластомы этими частичками было отлично и у грызунов, и у собак.
Побочные эффекты магнитной гипертермии рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека)
Побочные эффекты гипертермической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) на базе магнитных микрочастиц определяется, сначала, токсичностью самих частиц.
Токсичность МНЧ зависит от огромного количества причин, включая концентрацию, хим состав и физические характеристики, такие как размер, форма и покрытие поверхности.
Побочные эффекты магнитной гипертермии весьма персональны и недостаточно исследованы. Различные ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) метаболизируют МНЧ с разной скоростью, потому токсические явления могут значительно различаться по тяжести и срокам появления.
Наиболее низкая скорость метаболизма в определенной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) может привести к оседанию магнитных микрочастиц и скоплению их в наиболее высочайшей действенной концентрации, приводя к значительному усилению токсичности.
По данным исследовательских работ, МНЧ из золота, кобальта, никеля, кадмия, цинка и серебра, являются наиболее ядовитыми, чем оксид железа и титан. Размер и форма также важны, так как наиболее большие молекулы могут агрегировать, коагулировать и вызывать доп побочные эффекты.
Поверхностные покрытия частиц, в том числе из декстрана, способны предотвращать коагуляцию и снижать возможность осложнений магнитной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека).
В почти всех исследовательских работах МНЧ использовались в качестве контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии (Томография др.-греч. — сечение — получение послойного изображения внутренней структуры объекта), потому их сохранность отлично известна.
А именно, обработка in vitro гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток оксидом железа в концентрации 100 мкг/мл (контрастное вещество SPION MRI) никак не воздействовало на жизнеспособность либо способность клеток к дифференцировке.
В другом исследовании не подтверждено, что кардиомиоциты, приобретенные из эмбриональных стволовых клеток человека, меченных оксидом железа в концентрации 50 мкг/мл, показывают какие-либо отличия либо понижение жизнеспособности клеток по сопоставлению с контрольными стволовыми клеточками.
Не считая того, при исследовании глиомы U87 на крысах не найдено никаких признаков токсичности у звериных опосля системного введения 5 либо 25 мкг ферумокстрана-10 (контрастных частиц SPION MRI, покрытых декстраном).
Внутричерепная доставка с конвекционным усилением оказалась неопасной для лабораторных грызунов с глиобластомой в кратко- и длительной перспективе.
В неких исследовательских работах на людях говорилось о существенных побочных эффектах.
В обзоре 37 клинических исследовательских работ феррумокстрана-10 фазы I-III (всего 1777 участников) более частыми легкими побочными эффектами опосля внутривенного введения МНЧ были боль (физическое или эмоциональное страдание, мучительное или неприятное ощущение) в спине, зуд, боль в голове и крапивница.
В 7 вариантах наблюдались томные побочные эффекты, такие как анафилактический шок, боль (физическое или эмоциональное страдание, мучительное или неприятное ощущение) в груди, одышка, кожная сыпь, понижение насыщения крови (внутренней средой организма человека и животных) кислородом и гипотония.
Магнитные микрочастицы для исцеления рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) могут вызывать:
• Одышка
• Потливость
• Тахикардия
• Легкие мигрени
• Дерматологические аллергические реакции
• Краткосрочные колебания артериального давления
• Ухудшение имеющегося гемипареза
• Судороги (Спазм, судорога, корча — непроизвольное сокращение мышцы) и др.
Из-за ограниченных данных о токсичности МНЧ у людей нужны доп исследования для определения профиля побочных эффектов при их доставке в мозг (центральный отдел нервной системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков).
Сохранность переменного магнитного поля
Хотя клиническое внедрение генераторов переменного магнитного пола в главном считается неопасным, верхние пределы, которые могут неопасно переноситься людьми, буквально не определены.
Так именуемый аспект Брезовича относится к произвольным ограничениям, которые вначале были сделаны для минимизации хоть какого потенциального вреда от внедрения переменного магнитного поля у человека.
Совершенно не так давно была выдвинута догадка о новеньком верхнем пределе действия магнитных полей, который на порядок выше аспекта Брезовича. Но для исследования обоих критериев использовались лишь здоровые добровольцы.
Эти пределы зависят от определенных характеристик магнитного поля (к примеру, частоты и амплитуды поля) и параметров ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) (к примеру, проводимости и установленного размера).
Четкая оценка медицинской переносимости в критериях исцеления рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) все еще исследуется, и эти работы далеки от окончания.
В истинное время большая часть аппликаторов для магнитной гипертермии, одобренных в США (Соединённые Штаты Америки — государство в Северной Америке) либо Европе для внедрения в онкологии, генерируют переменные магнитные поля с спектром частот 0,05–1,2 МГц и спектром напряженности 0–5 кА/м.
Но в клинических испытаниях МГТ при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) пациентов с глиобластомой неоднократно использовались поля с напряженностью 18 кА/м и частотой 100 кГц.
Генераторы магнитного поля для гипертермической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания)
Для магнитно-гипертермической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) требуется довольно мощнейший наружный генератор переменного магнитного поля. Общей индивидуальностью генераторов ПеМП, разработанных для гипертермического исцеления рака, является наличие соленоидной катушки.
Когда голова пациента помещается вовнутрь катушки, она подвергается действию однородного магнитного поля, параметрами которого управляет оператор.
Южноамериканские, японские, германские, французские и испанские компании разрабатывают собственные генераторы магнитных полей для клинического внедрения. Посреди узнаваемых производителей — компания Nanoscale Biomagnetics (Сарагоса, Испания) и Magforce Nanotechnologies AG (Берлин, Германия).
Одним из ограничений обычных соленоидных катушек является возможность обеспечивать однородного поле в маленьком пространстве, также асимметричное распределение поля.
Сейчас ведутся работы над наиболее совершенными генераторами магнитного поля, владеющими наиболее высочайшей однородностью однородного поля в интересующем объеме. Улучшенные катушки имеют широкие плоские витки, магнитные концентраторы на обоих концах и наиболее широкие выводы для понижения утрат мощности и напряжения.
В Европе для гипертермии рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) и термоабляции была одобрена современная система MFH 300F NanoActivator производства MagForce Nanotechnologies AG. Область действия снутри катушки имеет поперечник 20 см, напряженность поля добивается 18 кА/м, а частота генерируемого магнитного поля — до 100 кГц.
Макет данной для нас машинки показал скорости поглощения энергии, достаточные для гипертермии и термоабляции. Генератор используют в сочетании с фирменным программным обеспечением для моделирования температуры для планирования исцеления NanoPlan®.
Распределение введенных микрочастиц оценивается при помощи компьютерной томографии (Томография др.-греч. — сечение — получение послойного изображения внутренней структуры объекта) в режиме настоящего времени. Комп генерирует трехмерное изображение, где показана и опухоль (патологический процесс, представленный новообразованной тканью), и отложения МНЧ снутри тканей, и термометрический катетер.
Система употребляет уравнение BHTE для оценки распределения температуры в области опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) для данной напряженности переменного магнитного поля. Изменение характеристик поля дозволяет докторам моделировать разные планы гипертермии для заслуги рационального терапевтического результата.
Магнитная гипертермия рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) сейчас остается по большей части экспериментальной технологией, которая доступна клиентам лишь в ведущих институтских мед центрах Германии, Испании, Франции, Соединенных Штатов и ряда остальных государств.
Европейское общество гипертермической онкологии (ESHO) уже опубликовало советы по обеспечению свойства ГТ, потому в Европе способ становится полностью общепризнанным и официальным эталоном исцеления рака вместе с той же радиотерапией.
Управления ESHO включают подробные аннотации по документированию черт аппликатора для обеспечения воспроизводимых процедур идиентично высочайшего свойства.
Эффективность магнитной гипертермии в лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) глиобластомы
За крайние годы в мире было проведено несколько маленьких клинических испытаний с внедрением МГТ для исцеления рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека), в индивидуальности мультиформной глиобластомы.
Большая часть из их показывают перспективные результаты.
В одном испытании I фазы с ролью 14 пациентов с диагнозом первичной либо рецидивирующей глиобластомы участники проходили лучевую терапию (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) с адъювантной МГТ. Исследователи вводили суперпарамагнитные IONP с аминосилановым покрытием в концентрации 112 мг/мл в нерезецированные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) под стереотаксическим контролем.
Средний размер продукта составлял 3 мл, что соответствовало 0,2 мл МНЧ на миллилитр размера опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью). Функцию делали дважды в недельку в течение 60 минут, в среднем по 6 сеансов. Для нагревания частиц прикладывали переменное магнитное поле напряженностью 2,5-18 кА/м и частотой 100 кГц.
Термометрический катетер с закрытым концом опосля введения частиц помещали в область опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью). Средняя достигнутая внутриопухолевая температура составила 44,6°С.
Сеансы лучевой терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) проводили до суммарной дозы 30 Гр, фракциями по 2 Гр.
В процессе тесты была продемонстрирована сохранность исцеления без суровых побочных эффектов либо неврологических нарушений. Композиция радиотерапии и гипертермии в процессе исцеления дозволила достигнуть локального контроля опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).
Анализ тканей показал, что основная масса магнитных микрочастиц была агрегирована в некротизированную ткань (мед. система клеток и межклеточного вещества, объединённых общим происхождением, строением и выполняемыми функциями) опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) с бессчетными макрофагами, ответственными за фагоцитоз частиц, присутствующих на границах агрегатов.
Было высказано предположение, что интернализация МНЧ макрофагами быть может стимулирована конкретно действием высочайшей температуры. Из этих результатов создатели пришли к выводу, что макрофаги играют важную роль в клиренсе микрочастиц.
Побочных эффектов, связанных с введением микрочастиц, не записанно.
В наиболее масштабном испытании фазы II, в каком участвовало 59 пациентов с рецидивирующей глиобластомой, радиотерапия в сочетании с гипертермией приводили к значительному повышению общей выживаемости по сопоставлению с контрольной группой.
IONP вводили конкретно в опухоль (патологический процесс, представленный новообразованной тканью) под стереотаксическим контролем в концентрации 112 мг/мл со средним объемом 4,5 мл, подходящим средней концентрации 0,28 мл МНЧ на миллилитр размера опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).
Характеристики магнитного пола и план исцеления были схожи тем, которые применялись в испытании фазы I, а средняя внутриопухолевая температура достигала 51,2°C.
Длительных побочных эффектов не наблюдалось, кроме временного ухудшения уже имеющегося гемипареза приблизительно у 20% пациентов.
Главные характеристики метаболизма железа были проанализированы до и опосля доставки магнитных микрочастиц. Не было найдено никаких доказательств того, что введенное железо высвобождается из опухолевой массы либо метаболизируется в печени.
В Европе на основании результатов данного исследования был одобрен продукт для гипертермической терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) NanoTherm® AS1, который сейчас употребляется в лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) рецидивирующей глиобластомы.
У 1-го пациента, которому была проведена хирургическая резекция рецидивирующей опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), через 14 недель опосля получения 6 сеансов МГТ с NanoTherm® и сопутствующей радиотерапии возникли новейшие клинические симптомы (Симптом от греч. — случай, совпадение, признак — один отдельный признак, частое проявление какого-либо заболевания, патологического состояния или нарушения какого-либо процесса жизнедеятельности).
При компьютерной томографии (Томография др.-греч. — сечение — получение послойного изображения внутренней структуры объекта) мозга выявлено поражение резекционной полости с широким окружающим отеком (Отёк лат. oedema — избыточное накопление жидкости в органах), свидетельствующим о абсцессе. Следующая операция была выполнена для удаления очага, а гистопатология показала широкий некроз и существенное количество МНЧ, без каких-то признаков рецидива опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).
Отрицательные результаты микробиологических анализов и выявление иммунных клеток наткнули на выводы, что МГТ способна привести к сильному воспалительному ответу в резекционной полости с рентгенологическими признаками, напоминающими абсцесс (лат. abscessus — нарыв — гнойное воспаление тканей с их расплавлением и образованием гнойной полости).
Ограничения и перспективы магнитной гипертермии
Говорилось о нескольких недочетах использования МГТ для исцеления глиобластомы.
Одним из недочетов является необходимость удаления зубных пломб, имплантатов и коронок, также остальных железных материалов в границах 40 см от зоны обработки.
Имплантация кардиостимуляторов и дефибрилляторов также является абсолютным противопоказанием из-за электромагнитных помех, вызванных ПеМП.
Остальным недочетом является невозможность надзирать реакцию опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) на исцеление при помощи МРТ (Магнитно-резонансная томография — томографический метод исследования внутренних органов и тканей с использованием физического явления ядерного магнитного резонанса) из-за реликвий, генерируемых высочайшей концентрацией магнитных частиц.
Заместо МРТ (Магнитно-резонансная томография — томографический метод исследования внутренних органов и тканей с использованием физического явления ядерного магнитного резонанса) можно применять позитронно-эмиссионную томографию (получение изображения внутренней структуры объекта) с фторэтилтирозином (FET-PET/CT) и однофотонно-эмиссионную компьютерную томографию (получение изображения внутренней структуры объекта) (SPECT), позволяющую выслеживать развитие и рецидивы опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) у этих пациентов.
Тем не наименее, МРТ (Магнитно-резонансная томография — томографический метод исследования внутренних органов и тканей с использованием физического явления ядерного магнитного резонанса) все еще дозволяет обнаруживать новейшие опухолевые очаги или за пределами областей депонирования МНЧ, или в контралатеральном полушарии мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека).
Не считая того, стереотаксическая инъекция быть может не наилучшим вариантом доставки для МНЧ из-за неофициальных сообщений о утечке частиц либо неадекватного распределения крайних снутри и вокруг области опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).
Невзирая на все перечисленные выше недочеты, потенциальные достоинства МГТ, наблюдаемые в ограниченном количестве клинических испытаний, указывают на то, что гипертермия может оказать большее воздействие на будущее исцеления рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека).
Для рационального внедрения МГТ при глиобластоме остаются некие препятствия, такие как четкое нагревание опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) и адекватный контроль температуры тканей.
Если же не обеспечить поддержание рационального температурного режима, экстремальное перегревание может привести к повреждению окружающей здоровой ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология), а недостающий нагрев опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) может обернуться следующим рецидивом заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности).
Одноточечная термометрия затрудняет количественную оценку среднего увеличения температуры всей массы опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), в особенности при весьма больших опухолях, так как изменение их температуры быть может неоднородным.
Многоточечной термометрии сейчас препятствует высочайшее пространственное разрешение, нужное для четкого термического моделирования.
Кровеносные сосуды в области опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) добавочно усложняют термическое моделирование, так как обуславливают неравномерное остывание. Еще одним препятствием быть может наличие градиента температуры на границе ПеМП, связанного с теплопроводимостью.
Некие европейские исследователи уповают преодолеть эти препятствия при помощи маленьких сеансов магнитной гипертермии с наиболее высочайшей температурой.
Но даже при правильной доставке МНЧ, водянистая природа инфузата вместе с маленьким размером частиц оставляет возможность перераспределения МНЧ опосля процедуры.
Четкое нацеливание и распределение магнитных микрочастиц снутри опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) очень принципиально для минимизации всех побочных эффектов, которые могут появиться в итоге нагревания актуально принципиальных областей в мозге.
Система управления с оборотной связью по температуре, которая регулирует характеристики магнитного поля в режиме настоящего времени, поможет преодолеть эти препятствия.
Также нужно улучшать генераторы магнитного поля, чтоб этот увлекательный инноваторский способ вправду перевоплотился в действенный, неопасный, доступный и признанный эталон исцеления рака мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека) и остальных приличных опухолей.
Видео: способ разрушения раковых клеток под действием магнитных микрочастиц
Константин Моканов: магистр фармации и проф мед переводчик